Enferemedades por mutaciones en proteinas estructurales

Síndrome de Marfan

Es una enfermedad rara del tejido conectivo, que afecta a distintas estructuras, incluyendo esqueleto, pulmones, ojos, corazón y vasos sanguíneos. Se caracteriza por un aumento inusual de la longitud de los miembros. Se cree que afecta a una de cada 10.000 personas y, a diferencia de otros problemas genéticos, no afecta negativamente a la inteligencia.

Historia

Este síntoma lleva el nombre de su descubridor, Dr. Antoine Marfan, el cuál, en 1896, apreció en una niña de 5 años que sus dedos y extremidades eran extraordinariamente largos y delgados, y que también presentaba otras alteraciones en su esqueleto. Y el personaje mas famoso que padecía este síndrome fue el expresidente Abraham Lincoln.

Patogenia

Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica dominante, esto significa que dicha enfermedad tiene la misma probabilidad de aparecer en un sexo que en otro y ser éstos capaces de transmitirlo a la descendencia. Siempre que haya un individuo afectado, significara que ha recibido al menos un alelo dominante de uno de sus padres. Puede ocurrir también, que a pesar de que los padres no sean portadores, el nuevo individuo si padezca la enfermedad, debido a una nueva mutación o por un fenómeno de penetrancia reducida.

Esta enfermedad se asocia al gen FBN1 del cromosoma 15. El FBN1 codifica una proteína llamada fibrilina, que es esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. Sin el soporte estructural de las fibras elásticas, muchos tejidos presentan una debilidad que puede conducir a distintas consecuencias como rotura de paredes arteriales, formación de aneurismas), megalocórnea, aracnodactilia, etc.

Esta enfermedad es causada por un defecto (mutación) en el gen que determina la estructura de la fibrilina, ésta es la responsable del ensamblaje de las redes de microfibrillas que, junto con la elastina, forman parte de la matriz extracelular de los tejidos, es una proteína que constituye una parte importante del tejido conectivo.Una alteración en esta proteína provocara una destrucción del ensamblaje de las microfibrillas normales y la producción de fibras elásticas anormales.Se piensa que la fibrilina normal actuaría inhibiendo la formación de huesos largos y que las fibras elásticas serian las responsables, mediante su tensión, de controlar dicho crecimiento, por tanto, al existir alteraciones en estas estructuras, se produciría un aumento exagerado de los huesos.

Se nace con el Síndrome de Marfan, aunque puede ser que no se le diagnostique hasta más tarde. Aún cuando todas las personas con el Síndrome de Marfan tienen un defecto en el mismo gen, la mutación es diferente en cada familia; no todas las personas experimentan las mismas manifestaciones clínicas o con la misma severidad. Esto se conoce como expresión variable, lo que implica que el gen defectuoso se manifiesta de manera diferente en las personas afectadas. Los científicos aún no logran entender por qué ocurre esta expresión variable en las personas con Marfan.

Esta variabilidad es llamada "heterogeneidad alélica", y es la responsable de que un mismo gen produzca diferentes mutaciones, y por tanto, variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes.

Cuadro clínico

El diagnostico se basa principalmente en los rasgos físicos. Existen 3 formas: marfan neonatal, marfan infantil y marfan clásico.

• Marfan neonatal: En la ecocardiografía prenatal se ha detectado cardiomegalia con insuficiencia tricuspídea severa. Cuando se produce el nacimiento se aprecian alteraciones esqueléticas, de piel y cardiovasculares.La muerte ocurre en horas o días a causa de insuficiencia cardíaca.

• Marfan infantil: Lesiones cardiovasculares, predominando la dilatación aórtica. Se evidenció, además que al completarse la maduración y el fenotipo esquelético, la mayor parte de los pacientes tenían compromiso cardiovascular. Como manifestaciones se aprecian retardo de la marcha y trastornos del aprendizaje.

• Marfan clásico: La forma más frecuente,se presenta en niños, adolescentes y adultos. El crecimiento esquelético sufre un crecimiento progresivo con la edad y parece estancarse al llegar a la adolescencia. Destaca el tamaño descontrolado de los huesos, aracnodactilia, escoliosis, hipermotilidad articular, paladar ojival, lesiones cardiovasculares con dilatación aórtica, lesiones oculares (desprendimiento de retina, desplazamiento del cristalino, cataratas).

Signos y Síntomas

Estructura corporal alta y delgada; extremidades largas y delgadas; tamaño de brazos mayor que la longitud del cuerpo; dedos largos, como de araña (aracnodactilia); tórax en embudo o tórax en quilla; escoliosis (curvatura en la columna vertebral); defectos visuales; pie plano; discapacidad para el aprendizaje/problemas escolares; cara estrecha y delgada; micrognatia (mandíbula pequeña); coloboma del iris; hipotonía.

Articulaciones flexibles; miopía (mala visión en lejos); dislocación del cristalino (ectopia lentis); córnea deformada (plana); desprendimiento de retina; dilatación de la raíz aórtica; regurgitación aórtica; aneurisma aórtico disecante; prolapso de la válvula mitral; otros aneurismas aórticos (torácico o abdominal); neumotórax (pulmón colapsado).

Exámenes

• Ecocardigrama
• Exámen del ojo
• Prueba para la mutacion de la fibrilina-1

Síndrome de Ehlers-Danlos                   

El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS, por sus siglas en inglés, Ehlers-Danlos Syndrome) es un grupo de alteraciones genéticas raras que afectan a los seres humanos provocado por un defecto en la síntesis de colágeno. Dependiendo de la mutación individual, la gravedad del síndrome puede variar desde leve a potencialmente mortal. No se conoce una cura y el tratamiento es de soporte.

Los síntomas varían ampliamente según el tipo de síndrome que padezca en paciente. No obstante, en cada caso los síntomas se deben en última instancia a la carencia o escasez de colágeno. Por ejemplo, en el tipo más común, el de la hipermobilidad, se encuentra frecuente entre los síntomas articulaciones flexibles e inestables con una tendencia a dislocaciones dolorosas y subluxaciones. Esto se debe a que los ligamentos carecen del tipo adecuado de colágeno y son demasiado elásticas.

• El llamado tipo clásico de EDS se caracteriza por cicatrices en forma de papel de fumar, debido a la
• El EDS vascular puede provocar muerte prematura por ruptura de órganos o de vasos sanguíneos.

En la tabla inferior se muestra una lista más amplia de los síntomas de cada tipo de EDS. Existe solapamiento o similitud entre los síntomas de los diversos tipos. Por ejemplo, muchos de ellos muestran piel aterciopelada o hiperextensible. Además, las personas con el tipo con hipermovilidad presentan ligamentos muy elásticos, mientras que los que padecen el tipo vascular poseen ligamentos con tendencia a la ruptura. Debido a que en ocasiones no se ha recibido un diagnóstico, se han dado casos en los que se achacan erróneamente a abusos contra los niños.

Clasificación

En el pasado existían más de 10 tipos reconocidos del síndrome. En 1997 los científicos propusieron una clasificación más sencilla que reducía el número de tipos principales a 6, asignándoles nombres descriptivos.  A continuación se listan los seis tipos principales. Pueden existir otras formas de la afección, pero han sido descritas a partir de una única familia, o bien no han sido bien caracterizados. Excepto para la hipermobilidad se han identificado las mutaciones implicadas y se pueden detectar con precisión mediante pruebas genéticas. Esto resulta valioso debido a la gran cantidad de variación en la presentación de síntomas entre individuos, que puede confundir la clasificación si solo se atiende a los síntomas. Por orden de prevalencia entre la población, éstos son:

Hipermovilidad (tipo 3):

*Prevalencia: Afecta a entre 1 por 10.000 a 15.000
*autosómico-dominante
*Mutaciones: En genes también implicados en la variedad vascular y en la de deficiencia de Tenascina-X.
*Único tipo no diagnosticable mediante biopsia de piel o tejidos. Se emplean observaciones clínicas.
*Síntomas: Puede piel sensible al dolor, atericopelada; piel moderadamente hiperextensible y articulaciones inestables y laxas. Dislocaciones y subluxaciones frecuentes. Puede darse enfermedad degenerativa articular. El dolor asociado a esta afección es una complicación grave. Algunos individuos presentan prolapso mitral, que produce un incremento del riesgo de endocarditis infecciosa en intervenciones quirúrgicas, en particular en la cirugía maxilofacial, así como la posibilidad de progresar hacia el prolapso mitral con grave amenaza para la vida.

Clásico  (tipos 1 y 2):

*Prevalencia: de 2 a 5 entre 100.000 habitantes.
*Mutaciones: Colágenos tipo I y V.
*Síntomas: Piel suave, atericiopelada y muy elástica que se rasga, lacera o presenta hematomas con facilidad y que cura lentamente, con tendencia a desarrollar crecimientos grasos o fibrosos benignos en áreas bajo presión. El embarazo puede suponer un peligro para la vida en esta variante.

Vascular  (tipo 4):

*Prevalencia: 1/100.000
*Mutación: Autosómico dominante en la síntesis del colágeno tipo III.
*Es clínicamente grave. Estudios pasados sitúan la expectativa de vida en torno a los 48 años. Sin embargo estas cifras están probablemente sesgadas dado el hecho de que muchos de los casos están sin diagnosticar hasta el momento del fallecimiento.
*Síntomas: La hipermobilidad se limita habitualmente a los dedos. La piel delicada presente vasos sanguíneos frágiles, así como las cápsulas serosas de los órganos, con tendencia a la ruptura o a desarrollar aneurismas. La piel tiene un aspecto fino o traslúcido, observándose la red vascular subyacente en el pecho. Fragilidad y/o ruptura arterial, intestinal y uterina. Presencia extendida de hematomas. Apariencia facial característica: Ojos grandes y protuberantes, barbilla pequeña, nariz y labios finos y orejas sin lóbulos. Debido a la posibilidad de ruptura del útero, el embarazo puede suponer una amenaza para la vida en esta variante.

Cifoscoliosis (tipo 6):

*Prevalencia: Menos de 60 casos declarados.
*Mutación: Autosómico recesiva debido a un defecto en la enzima lisil hidrolasa.
*Síntomas: escoliosis progresiva, debilidad muscular progresiva y esclerótica frágil.

Artrocalasia (tipos 7A y 7B):

*Prevalencia: También es muy rara, con 30 casos declarados.
*Mutación: Afecta al colágeno tipo I.
* Síntomas: Esta variante puede manifestar articulaciones muy laxas e inestables, afectando a las caderas, que puede conducir a una osteortritis grave y temprana y a fracturas y piel elástica y frágil.

Dermatosparaxis (tipo 7C):

*Prevalencia: Muy rara, con menos de 10 casos declarados.
*Síntomas: Esta variante combina articulaciones inestables con piel extremadamente frágil que pierde elasticidad.

A pesar de que la sintomatología es clara y definida, la enfermedad en si rara vez obedece estrictamente las categorizaciones. Prevalece el solapamiento de síntomas y conduce a diagnósticos insuficientes o erróneos. Ningún paciente puede asumir o confiar en el "hecho" de que tienen un tipo determinado de EDS cuando el solapamiento de síntomas es evidente y existe amenaza a la vida.

El elevado número de tipos distintos del Síndrome de Ehlers-Danlos que ya han sido identificados indican una gran heterogeneidad, pero claramente no se agota en la presente clasificación.

Genética

Las siguientes mutaciones puede provocar el síndrome de Ehlers-Danlos:

• Proteínas fibrosas: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, y TNXB
• Enzimas: ADAMTS2, PLOD1

Las mutaciones en estos genes pueden alterar habitualmente la estructura, producción o procesamiento del colágeno o bien proteínas que interactúan con él. El colágeno proporciona estructura y resistencia al tejido conectivo en todo el organismo. Si tiene defectos se puede debilitar este tejido en la piel, huesos, vasos sanguíneos y órganos, lo cual resulta en los rasgos del síndrome.

Los patrones hereditarios dependen del tipo de EMS. La mayoría se heredan de forma autosómico dominante, lo cual significa que solo se necesita una de las dos copias del gen para que aparezca. Existe una minoría que se hereda de forma autosómico recesiva, es decir, que para que se manifiesten los síntomas debe existir una alteración en ambos genes.

Cuestionario: Síndromes por mutaciones en proteínas estructurales

1.- Menciona las proteínas afectadas en el síndrome de Marfán y en el de EDS respectivamente

2.-Describe la causa de los trastornos mencionados en el síndrome de Marfán

3.- Describe el cuadro clínico de ambos síndromes y sus posibles complicaciones

4.- ¿Cuál es la diferencia en la patología entre el síndrome de Marfán y el de EDS?

5.- ¿Cuál es el tipo de herencia de estos síndromes? Y ¿Esto que implica?